다중 플랫폼 분석을 통해 성인과 소아의 중증 급성 코로나19에서 전신 발병의 뚜렷한 동인이 밝혀졌습니다.

Jul 13, 2023

Nature Communications 14권, 기사 번호: 1638(2023) 이 기사 인용

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중증 급성 SARS-CoV-2 감염과 관련된 다기관 기능 장애의 병인은 여전히 잘 알려져 있지 않습니다. 내피 손상과 미세혈관 혈전증은 코로나19 중증도의 원인으로 확인되었지만, 이러한 과정의 기본 메커니즘은 아직 파악하기 어렵습니다. 여기에서는 멀티오믹스 접근 방식을 사용하여 비COVID 중환자 성인과 중환자 COVID-19 성인의 유체 전단 응력 반응 경로의 변경을 보여줍니다. 미세혈관-온-칩(Microvasculature-on-Chip) 장치를 사용한 기계적인 체외 연구에서는 중증 코로나19 성인의 혈장이 미세혈관 당섬유를 기계적으로 손상시키는 피브리노겐 의존성 적혈구 응집을 유도한다는 사실이 밝혀졌습니다. 이 메커니즘은 비COVID 패혈증 환자의 혈장이 더 큰 적혈구막 강성을 나타내지만 전체 혈액 유변학에서 덜 중요한 변화를 유도하기 때문에 코로나19에만 고유한 것으로 보입니다. 급성 코로나19 또는 소아 감염후 다염증 증후군(MIS-C)을 앓고 있는 소아 환자를 대상으로 한 멀티오믹스 분석에서는 성인 코로나19 환자와 비교하여 혈장 사이토카인 및 대사산물 변화가 거의 겹치지 않는 것으로 나타났습니다. 대신, 소아 급성 코로나19 및 MIS-C 환자는 사이토카인 상향 조절과 강하게 연관된 변화를 보여줍니다. 이러한 발견은 성인 코로나19 환자의 높은 피브리노겐 및 적혈구 응집과 내피병증을 연결하고 성인과 소아 인구 사이의 주요 병인 매개체의 차이를 강조합니다.

SARS-CoV-2 감염으로 인한 임상 질환의 스펙트럼은 증상이 있는 성인의 경증부터 중증까지 광범위하며 소아의 감염후 다기관 염증 증후군(MIS-C)도 포함됩니다. 대규모 역학 연구에 따르면 백신 접종을 받지 않았고 증상이 있는 COVID-19 성인 중 최대 5%가 심각한 질병에 걸리고, 영향을 받은 환자는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 다기관 장기 부전, 때로는 사망을 경험하는 것으로 나타났습니다1. 어린이의 경우 중증 COVID-19 발병률이 훨씬 낮습니다. 그럼에도 불구하고 입원이 필요한 환자의 10-33%는 중병입니다2,3,4. COVID-19의 주요 임상 증상은 상부 및 하기도의 감염된 상피를 반영하지만, 중증 성인 환자에서는 다기관 침범이 흔합니다5,6. 또한, 감염 후 MIS-C에 걸린 어린이는 전신 증상을 경험하며, 이는 경미하거나 무증상 감염 후에도 발생할 수 있습니다7,8,9. 코로나19 환자로부터 단백질체학, 대사체학, 전사체 데이터를 생성한 이전 연구에서는 임상적 중증도와 관련된 수많은 생물학적 경로의 변화가 밝혀졌습니다10,11,12,13,14. 그럼에도 불구하고, 우리가 아는 한, 성인과 소아 환자 모두에서 심각한 질병의 매개자를 밝히기 위한 다중오믹스 데이터세트와 기계론적 연구의 결합은 수행되지 않았습니다.

중증 코로나19와 관련된 장기 기능 장애의 상당 부분이 광범위한 내피 기능 장애와 미세혈관 혈전증으로 인해 발생한다는 증거가 늘어나고 있습니다15,16,17. 미세혈전의 병인은 간 급성기 단백질 피브리노겐, 내피 유래 인자 VIII 및 폰 빌레브란트 인자와 같은 혈전증 인자의 증가뿐만 아니라 혈액 과다점성18,19,20의 상승으로 인해 발생하는 응고항진성에 대한 설명과 함께 다인성으로 나타납니다. 더욱이, 내피 손상 및 혈관병증은 호중구 세포외 트랩(NET)의 형성, 보체 활성화 및 염증성 사이토카인의 증가에 의해 악화되는 것으로 보입니다. 이러한 특징의 정도는 SARS-CoV-2 감염에만 국한될 수 있습니다. 일련의 부검 결과 H1N1 인플루엔자에서 만료되는 환자에 비해 COVID-19에서 만료되는 환자에서 심각한 내피 손상과 폐포 모세혈관 미세혈전이 훨씬 더 많은 것으로 나타났기 때문입니다25. 내피 세포는 SARS-CoV-2가 세포 진입을 위해 사용하는 수용체인 ACE2를 발현하지만, 전신 내피병증의 정도를 설명하는 미세혈관 내 바이러스 입자의 존재를 뒷받침하는 증거는 제한적이며 여전히 논란의 여지가 있습니다. 대신 최근 데이터는 보체 및 면역 매개 경로와 관련된 간접적인 과정에서 내피 손상이 발생하여 미세혈관 손상을 초래한다고 제안합니다.

0.1 AR > 1.4) in COVID + patients highlights alterations in fluid shear stress response pathways (gold) and previously reported changes in ECM receptor interactions (also gold), (Fishers exact test). F Comparison of DAPs to the human genome atlas showing relative origin of proteins identified highlights perturbations in liver, lung, and immune cell homeostasis. G Heat map of DAPs identified by proteomics analysis that are altered in COVID + adults as compared to COVID- adults. H The abundance of all 3 chains of the hepatic acute phase protein fibrinogen is increased in COVID + compared to COVID- adult patients (COVID + n = 15, COVID- n = 10, two-tailed t-test, SD). Source data are provided as a Source Data file./p>1000 mg/dL, normal range 200–393 mg/dL). Aliquots were re-calcified and allowed to clot with the supernatant, thereby approximating sera and decreasing the fibrinogen concentration without loss of other non-clotting plasma-based factors (e.g. cytokines, etc). Each of the native samples (Plasma) and re-calcified plasma samples (Serum) were combined with healthy RBCs, perfused into microfluidics devices, and analyzed in the same manner as the fibrinogen concentration experiments. When stratified by channel size, there was no statistically significant change between the residual glycocalyx for plasma versus serum suspensions at any one channel size. However, when all channel sizes were pooled for each individual patient, a paired t-test revealed a significant difference between the two groups (mean difference in residual glycocalyx 0.13 ± 0.03, p = 0.0006; Fig. 2I). While the difference in residual glycocalyx between the plasma and serum for any one given patient was not large, this likely reflects variable amounts of residual fibrinogen present in recalcified samples. Nevertheless, these data demonstrate a direct effect of fibrinogen-mediated RBC aggregation contributing to endothelial dysfunction. Fibrinogen has been studied for its role in inducing RBC aggregation previously, yet the phenomenon has been assumed to be a byproduct of systemic inflammation rather than a contributor to acute pathology. These data show a direct pathogenic effect of fibrinogen-mediated RBC aggregation on the endothelium and provide a potential therapeutic target, as suggested by clinical work proposing a survival benefit associated with reduction in fibrinogen levels in COVID-19 patients30./p>

50% in all samples and >80% in each group. The R package xMWAS (https://github.com/kuppal2/xMWAS) was used to integrate cytokines and metabolomics data. Multivariate statistical method partial least squares regression (PLS) was used where correlation threshold is 0.4 and p-value threshold is 0.05. The integration network was evaluated by eigenvector centrality (importance) and nodes’ centrality >0.4 were selected and their edges used to plot the heatmap./p>

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