광범위한 렘데시비르 프로파일링 확대

Jul 12, 2023

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 3131(2023) 이 기사 인용

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렘데시비르(GS-5734; VEKLURY)는 아데노신 유사체(GS-441524)의 단일 부분입체이성체 모노포스포르아미데이트 전구약물입니다. 렘데시비르는 표적 세포에 흡수되어 여러 단계를 거쳐 대사되어 활성 뉴클레오시드 삼인산(GS-443902)을 형성하는데, 이는 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소의 강력한 억제제 역할을 합니다. Remdesivir와 GS-441524는 여러 RNA 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 가지고 있습니다. 여기에서는 remdesivir의 항바이러스 활성 평가를 Flaviviridae, Picornaviridae, Filoviridae, Orthomyxoviridae 및 Hepadnaviridae 계통의 구성원으로 확장합니다. 세포 기반 분석을 사용하여 우리는 렘데시비르가 플라비바이러스(예: 뎅기열 1-4, 웨스트 나일, 황열병, 지카 바이러스), 피코르나바이러스(예: 장내 바이러스 및 라이노바이러스) 및 필로바이러스(예: 다양한 에볼라, 새로운 지리적 분리주를 포함한 마르부르크 및 수단 바이러스 분리주), 오르토믹소바이러스(인플루엔자 A 및 B 바이러스) 또는 헤파드나바이러스 B, D 및 E에 대해서는 효과가 없거나 상당히 덜 효과적입니다. 또한, 렘데시비르는 병용 시 길항 효과를 나타내지 않습니다. 광범위하게 작용하는 또 다른 항바이러스 뉴클레오시드 유사체인 파비피라비르와 병용 약물 패널과 최소한의 상호 작용을 나타냅니다. 우리의 데이터는 렘데시비르가 항바이러스제 대유행 대비와 관련된 요구사항을 포함하여 충족되지 않은 여러 의학적 요구사항을 해결할 수 있는 잠재력을 가진 광범위한 항바이러스제임을 뒷받침합니다.

코로나19 치료를 위한 최초의 FDA 승인 항바이러스제인 렘데시비르(RDV; GS-5734; VEKLURY)는 아데노신 유사체(GS-441524)의 단일 부분입체이성질체 모노포스포라미데이트 전구약물입니다. 일단 세포에 흡수되면 RDV는 여러 단계로 대사되어 여러 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소의 강력한 억제제인 활성 뉴클레오시드 5'-삼인산(TP)을 형성합니다. RDV는 코로나바이러스(SARS-CoV-2, SARS-CoV 및 MERS-CoV)1,2,3,4,5,6,7, 피코나바이러스(엔테로바이러스 71)를 포함하여 세포 배양에서 많은 RNA 바이러스에 대해 광범위한 활성을 나타냅니다. [EV71] 및 콕사키바이러스 B3)8, 필로바이러스(에볼라 바이러스[EBOV], 수단 바이러스[SUDV], 분디부교 바이러스, 마르부르크 바이러스[MARV])9,10,11, 뉴모바이러스(호흡기 세포융합 바이러스[RSV])10,11 ,12 및 파라믹소바이러스(니파 바이러스[NiV], 홍역 바이러스 및 헨드라 바이러스)13,14. RDV는 Arenaviridae 계통의 Lassa 바이러스 및 Junin 바이러스, Flaviviridae 계통의 진드기 매개 알크르마 출혈열 바이러스, Kyasanur 삼림병 바이러스, Omsk 출혈열 바이러스 및 진드기 매개 뇌염 바이러스에 대해 중간 정도의 활성을 나타냅니다. RDV는 Togaviridae 계통의 Chikungunya 바이러스 및 Venezuelan 말 뇌염 바이러스, Retroviridae 계통의 인간 면역 결핍 바이러스 1형(HIV-1), Phenuiviridae 계통의 Rift Valley 발열 바이러스, Nairoviridae 계통 및 Rhabdoviridae 계통의 수포성 구내염 바이러스10,13. 활동 프로필의 변화에 대한 이유는 알려져 있지 않지만 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소의 활성 부위의 미묘한 차이를 반영하는 것 같습니다15.

이 연구에서 우리는 RDV의 항바이러스 활성 평가를 Flaviviridae, Picornaviridae, Filoviridae(새로운 변종 포함), Orthomyxoviridae 및 Hepadnaviridae 계통의 다른 구성원으로 확대했습니다. 대유행 대비를 위해 항바이러스 활성과 그에 따른 효능을 강화하기 위해 여러 약물을 결합해야 하는 경우, 두 가지 대표적인 필로바이러스에 대한 항바이러스 분석에서 RDV와 또 다른 승인된 광범위 항바이러스 뉴클레오시드 유사체인 파비피라비르 사이에 길항작용이 부족함을 보여줍니다. 또한, 우리는 RDV와 SUDV 및 MARV 발병 지역에서 일반적으로 사용되는 병용 약물 패널 사이에 길항 작용이 없음을 입증합니다.

시험관 내에서 RSV 및 다양한 코로나바이러스에 대한 RDV 효능이 광범위하게 프로파일되었습니다1,3,4,5,6,7,12. 우리는 RDV가 풍토병 OC43 및 229 E 코로나바이러스에 대해 강력하다는 것을 확인합니다. EC50 값은 Huh7 세포에서 0.067μM, H1 HeLa 세포에서 각각 0.093μM입니다(표 1). 세포 기반 감염 분석에서 RDV는 각각 0.050 및 0.140 μM의 EC50 값으로 장내 바이러스 68D 및 71을 억제했습니다. 혈청형 A 및 B의 라이노바이러스에 대한 RDV의 효능은 H1 HeLa 세포에서 EC50 값 0.385~0.750μM 범위였습니다. 반대로, RDV는 인플루엔자 A와 B에 대해 비활성이었습니다(EC50 > 50 μM, 표 1).

30 µM, respectively19. In this study, RDV activity against flaviviruses was evaluated in cell-based infectious assays. Huh-7 cells were treated with increasing concentrations of compound and subsequently exposed to DENV 1–4, zika virus (ZIKV), YFV, or Japanese encephalitis virus (JEV) expressing a nano luciferase reporter protein. Luciferase activity was measured at the assay endpoint as an output of virus infection. Cell viability was tested on the same cell type using ATP-based luminescent assay to measure cytotoxicity. RDV reduced infection by all of these flaviviruses, with highest potency against DENV (EC50 range = 0.12–0.23 μM; Table 1) and lowest potency against YFV (EC50 = 1.06 μM; Table 1). RDV antiviral activity against WNV was evaluated in a similar manner with the exception that virus infection rates were measured via plaque assays of culture media at the assay endpoint. RDV was a potent inhibitor of WNV infection (EC50 = 0.05 μM; Table 1)./p> 5 µM. In addition, RDV was inactive against hepatitis E virus (GT3-Kernow C1 p6/Luciferase replicon) at concentrations up to 1 µM. Higher concentrations were not attempted as cytotoxicity was observed at concentrations of approximately 4 µM./p> 10 indicates synergy, − 10 to + 10 indicates additivity, and > 10 indicates antagonism (Fig. S1). The combination of the compounds showed no evidence of cytotoxicity, even at the highest concentrations of both compounds. /p> 5-folds; (2) drugs that showed antiviral activity against SUDV (efavirenz, lopinavir, lumefantrine, and ceftriaxone were tested alone, or in combination with RDV (Table 3). None of these drugs showed antagonistic effect when tested against SARS-CoV-2 in combination with RDV. Enhanced cytotoxicity was observed for combinations of RDV with efavirenz and atovaquone at 41 and 22.6 µM, respectively. These compounds had similar cytotoxicity when tested alone (CC50 ≈ 14–28 µM for efavirenz and CC50 ≈ 8–17 µM for atovaquone)./p>

100 × EC50 as a positive control (100% inhibition). Plates were incubated for 3 days at 37 °C in an atmosphere of 5% CO2 and 85% humidity./p>

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